肠道免疫细胞：7篇高分文章聚焦前沿热点 | 热心肠日报

今天是第2352期日报。

Nature：ILC2在肠道抗寄生虫免疫及肠道组织保护中发挥非冗余作用

Nature[IF:69.504]

① 利用Nmur1启动子，可特异性敲除小鼠ILC2中的基因；② ILC2特异性敲除AREG，可显著抑制小鼠肠道的抗寄生虫免疫应答，并促进DSS诱导的小鼠肠道损伤，提示ILC2产生的AREG可发挥非冗余功能，从而促进抗寄生虫免疫应答及组织保护作用；③ 在小鼠及IBD患者的ILC2中，NMU可促进AREG的表达；④ 在DSS结肠炎小鼠的远端结肠及溃疡性结肠炎患者的肠道活检样本中，NMU表达显著高于健康小鼠及健康对照。

Neuropeptide regulation of non-redundant ILC2 responses at barrier surfaces
11-02, doi: 10.1038/s41586-022-05297-6

【主编评语】2型天然淋巴细胞（ILC2）与适应性淋巴细胞的功能相似，包括2型细胞因子的产生，以及组织保护性双调蛋白（AREG）的释放，但两者的功能是否冗余尚存争议。Nature上发表的一项最新研究结果，利用ILC2表达的神经调节肽U（NMU）受体（NMUR1）的启动子，可特异性敲除ILC2中的AREG，发现ILC2通过产生AREG在肠道抗寄生虫免疫及肠道组织保护中发挥了非冗余的功能，而NMU可促进ILC2的AREG表达。另外，在溃疡性结肠炎患者的炎症肠道组织中，可观察到NMU的表达显著上调。（@aluba）

Nature：ILC2在2型免疫应答中的非冗余作用

Nature[IF:69.504]

① 利用Nmur1启动子表达Cre重组酶，在小鼠的ILC2中进行基因的特异性敲除，而不影响适应性免疫细胞及其它先天性免疫细胞；② ILC2特异性敲除Id2及Gata3，可产生ILC2缺失小鼠；③ ILC2缺失小鼠在稳态下的嗜酸性粒细胞数量减少，且在过敏性哮喘中被招募至呼吸道的嗜酸性粒细胞减少；④ ILC2缺失小鼠的上皮2型免疫应答不足，导致抗寄生虫免疫应答减弱，并诱导非保护性3型免疫应答（以IL-22表达增加为特征）。

Non-redundant functions of group 2 innate lymphoid cells
11-02, doi: 10.1038/s41586-022-05395-5

【主编评语】组织驻留性天然淋巴细胞（ILC）可作为对抗入侵病原体的第一道防线，目前的相关研究均是在缺失适应性免疫系统的小鼠中进行的。Nature上发表的一项最新研究结果，利用神经调节肽U（NMU）受体1（Nmur1）启动子构建ILC2特异性缺失的小鼠，发现特异性缺失ILC2可导致小鼠的2型免疫应答受损，提示在适应性免疫细胞存在的情况下，ILC2发挥了非冗余的功能。（@aluba）

Nature子刊：IRF-1——在肠道感染过程中调控 ILC3应答的关键转录因子

Nature Communications[IF:17.694]

① IRF-1在感染C. rodentium（啮齿动物柠檬酸杆菌）后上调表达，IRF-1缺陷小鼠感染后发病更严重，死亡率更高，表明IRF-1有助于抵抗C. rodentium感染；② 髓系而非肠道上皮的IRF-1缺失抑制了C. rodentium感染过程中 ILC3的效应功能；③ IRF-1是ILC3在感染早期产生IL-22所必需的，且在IRF-1缺失时，IL-22处理可阻断感染C. rodentium后的全身性传播；④ 机制上，IRF-1通过转录调控IL- 12Rβ1链控制ILC3的数量及激活，使ILCs对IL-23刺激产生应答。

Interferon regulatory factor 1 (IRF-1) promotes intestinal group 3 innate lymphoid responses during Citrobacter rodentium infection
09-29, doi: 10.1038/s41467-022-33326-5

【主编评语】在机体对抗细菌的过程中，ILC3s是介导免疫反应和肠上皮屏障功能的重要介质，但调控ILC3s应答的潜在机制还有待深入研究。近期Nature Communications发表的一项发现，在小鼠感染啮齿动物柠檬酸杆菌期间，IRF-1（干扰素调节因子）的表达上调，缺失IRF-1后促进感染后的发病症状和死亡率。机制上，发现IRF-1能通过调控ILC3s的应答从而保护机体，是调控ILC3s应答的关键转录因子。该研究为转录因子IRF-1在肠道感染和其他肠道疾病的功能提供了新的见解。（@MD）

鸟氨酸脱羧酶可影响肠道ILC3反应

PNAS[IF:12.779]

① 通过单细胞转录组学和非靶向代谢组学分析，明确肠道ILC3中多胺生物合成基因发生富集，并聚集在限速酶鸟氨酸脱羧酶（ODC1）上；② 外源性补充腐胺（一种关键多胺）或其鸟氨酸（多胺生物合成底物），可促进ILC3分泌IL-22；③ ILC3中ODC1的条件性缺失降低IL-22表达，削弱小鼠对柠檬酸杆菌感染的抵抗性，但可缓解自身免疫性结肠炎；④ 多胺可能通过诱导Nr4a1转录来增强IL-22转录；⑤ ILC3多胺生物合成是肠道感染和自身炎症性疾病有希望的治疗靶点。

Ornithine decarboxylase supports ILC3 responses in infectious and autoimmune colitis through positive regulation of IL-22 transcription
10-24, doi: 10.1073/pnas.2214900119

【主编评语】ILC3的分化和功能受到代谢的显著影响，PNAS最近研究揭示，ILC3内在的多胺生物合成有助于对肠道病原体的有效防御，但加剧自身免疫性结肠炎，或可成为在肠道疾病中调节ILC3功能的一个有趣靶点。（@RZN）

清华大学Nature子刊：不同来源、亚型的长寿浆细胞类群有何特征？

Nature Immunology[IF:31.25]

① 不同长寿浆细胞（LLPCs）具有不同分子标记，分泌IgG和IgM的LLPCs比分泌这两种抗体的短效浆细胞有着EpCAMhiCXCR3-表型，分泌IgA的LLPCs表现出Ly6AhiTigit-表型；② IgG型、部分IgA型LLPCs可被外源抗原免疫或病毒感染诱导，其分泌的抗体分子含有高频体细胞超突变；③ IgM型LLPCs缺乏体细胞超突变，可在无T细胞的小鼠中正常产生；④ 这些细胞包含的抗体分子能识别自身与肠道菌群的抗原，也可被不同小鼠共用，提示它们具有固有免疫细胞的特征。

Heterogeneous plasma cells and long-lived subsets in response to immunization, autoantigen and microbiota
10-31, doi: 10.1038/s41590-022-01345-5

【主编评语】长寿浆细胞（LLPCs）是一种存在骨髓里的高度特异性的抗体分泌细胞，可为机体提供较强的抗体保护，是体液免疫记忆的重要组成部分。目前，由于LLPCs数量稀少且缺乏已知的表面分子标记，人们对其认识仍非常有限。近日，清华大学祁海、王建斌及团队在Nature Immunology发表最新研究，通过对小鼠脾脏、骨髓浆细胞进行转录组与抗体分子层面的单细胞测序，发现不同LLPCs有不同的分子标记，提示其分化路径具有多元化。此外，不同浆细胞类群的抗体分子也有着不同特征，IgG型、部分IgA型LLPCs可被外源抗原免疫、病毒感染诱导，其抗体分子含高频体细胞超突变，而IgM型LLPCs缺乏体细胞超突变，可在无T细胞小鼠中正常产生，提示其生成并不依赖生发中心反应。总之，该研究有助于未来研究人员针对自身免疫疾病开发出靶向浆细胞的精准疗法，值得关注。（@九卿臣）

Science子刊：CD103-组织驻留性记忆T细胞是二次感染的主要应答者

Science Immunology[IF:30.63]

① 在假结核耶尔森菌二次感染小鼠模型中，追踪肠道CD103+ TRM细胞的位置及功能；② 二次感染期间，CD103+ TRM细胞滞留在组织中且未被重新激活，CD103- TRM细胞在组织内扩增并作为二次感染的主要应答者，循环记忆T细胞对二次感染的应答较少；③ CD103- TRM细胞的转录特征与循环T细胞类似，表现为细胞因子表达及迁移能力的增加；④ CD103- TRM细胞表达TCR活化相关基因，在体外及体内，TCR介导的CD103- TRM细胞的重新活化能力高于CD103+ TRM细胞。

CD103 fate mapping reveals that intestinal CD103− tissue-resident memory T cells are the primary responders to secondary infection
11-04, doi: 10.1126/sciimmunol.abl9925

【主编评语】组织驻留性记忆T（TRM）细胞介导了对二次感染的保护作用，肠道及其它组织中的TRM细胞具有表型及功能的异质性。Science Immunology上发表的一项最新研究，发现在二次感染期间，肠道CD103+ TRM并未被重新激活且滞留在组织内，而肠道CD103- TRM作为二次感染的主要应答者，具有更强的TCR介导的重新活化能力，并表现出细胞因子表达上调及迁移能力增加等与循环记忆T细胞相似的转录特征。（@aluba）

Science子刊：二次感染后，肠道CD103+组织驻留性记忆T细胞无法二次扩增

Science Immunology[IF:30.63]

① 建立两种小鼠模型，一种稳定标记CD103+ T细胞，一种特异性缺失CD103- T细胞；② 在病毒或细菌二次感染后，肠道CD103+ T细胞被重新激活，但仍滞留于肠道内，保留了初始表型，且无法重新扩增；③ 肠道CD103+ T细胞无法重新扩增并非循环T细胞的竞争所导致；④ 在二次感染期间，CD103- T细胞从头产生CD103+ T细胞，从而维持并更新已有的CD103+ T细胞亚群；⑤ CD103- T细胞的活化需要抗原+炎症暴露，而CD103+ T细胞的完全活化仅需要炎症暴露。

Secondary infections rejuvenate the intestinal CD103+ tissue-resident memory T cell pool
11-04, doi: 10.1126/sciimmunol.abp9553

【主编评语】组织驻留性记忆T（TRM）细胞在病原体再次暴露中发挥保护作用。Science Immunology上发表的一项最新研究结果，发现在二次感染期间，肠道CD103+ TRM细胞无法重新扩增，CD103+ T细胞亚群的维持主要依靠CD103- T细胞从头生成CD103+ T细胞。（@aluba）

Cell子刊：BTLA调控肠道粘膜体液免疫的机制

Cell Reports[IF:9.995]

① Btla可抑制T细胞及B细胞的代谢及细胞因子信号调控基因的活化（如Il6及HIf1a），以调节体液免疫应答；② T细胞中表达的Btla抑制外周淋巴组织生发中心（GC）的自发发育，从而促进IgA产生；③ Btla可激活粘膜GC的细胞固有调节功能，并通过激活Treg的扩增以抑制GC B细胞；④ 黏膜派尔集合淋巴结中，Tfh细胞受表达Btla的T细胞调控；⑤ 缺失Btla的淋巴细胞可促进IgA与肠道细菌的结合，与菌群稳态改变、共生菌和致病菌增加相关。

Btla signaling in conventional and regulatory lymphocytes coordinately tempers humoral immunity in the intestinal mucosa
03-22, doi: 10.1016/j.celrep.2022.110553

【主编评语】Blta作为抑制性受体，可抑制先天性及适应性免疫应答。Cell Reports上发表的一项最新研究结果，报道了Btla通过调控淋巴细胞的炎症信号及代谢特征，从而调节肠道粘膜体液免疫应答及菌群稳态的机制。（@aluba）

Cell子刊：发育中小鼠结肠和结肠炎的综合单细胞图谱

Cell Reports[IF:9.995]

① 用无偏单细胞转录组分析不同胚胎期发育过程中小鼠后肠，发现E18.5隐窝结构明显，发育程度与成年个体相似；② 胚胎后肠上皮细胞发育中出现异质性其中C8为祖细胞簇，而中期因子Mdk是关键的肠道发育生长因子；③ E14.5-E18.5胚胎期，后肠间充质细胞及其祖细胞具有特异性；④ 小鼠结肠炎模型中，胚胎特异性基因被重新激活，或是为了弥补上皮细胞减少促进其再生；⑤ IBD患者炎性肠道组织中，类似胚胎后肠基因谱被重新激活，提示相关机制的保守性。

Tracing colonic embryonic transcriptional profiles and their reactivation upon intestinal damage
2021-08-03, doi: 10.1016/j.celrep.2021.109484

【主编评语】Cell Reports最新发表的文章，提供了发育中小鼠结肠的综合单细胞图谱及肠炎中胚胎基因重新激活的证据。（@好雨）

常见可变免疫缺陷中的十二指肠炎症可改变对病毒的转录反应

Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:14.29]

① 收集常见变异型免疫缺陷（CVID）、健康对照和乳糜泻的十二指肠活检样品进行转录、蛋白质组学和菌群特征研究；② CVID调节脂多糖转录、细胞免疫反应与对照组有差异，且与黏膜炎症无关；③ 患十二指肠炎症的CVID患者表现出与病毒感染相关的基因转录改变；④ 与对照组相比，CVID患者DBNL、TRMT11、GCHFR和IGHA2蛋白质受到不同调节，与十二指肠炎症无关；⑤ CVID与十二指肠炎症和乳糜泻在RNA、蛋白质水平存在显著差异，而肠道菌群特征无显著差异。

Duodenal inflammation in Common variable immunodeficiency has altered transcriptional response to viruses
10-08, doi: 10.1016/j.jaci.2022.09.029

【主编评语】常见变异型免疫缺陷 (CVID) 患者患有十二指肠炎症的病因不明，由于其与乳糜泻的组织学相似性，麸质敏感性可能是一种潜在的机制。近日，发表在Journal of Allergy and Clinical Immunology这篇文章，通过研究常见变异型免疫缺陷（CVID）中十二指肠活检的转录、蛋白质组学和微生物特征，并阐明十二指肠微环境在CVID中十二指肠炎症发病机制中的作用，发现常见变异型免疫缺陷 （CVID）中的十二指肠上皮功能发生了改变，尤其是对脂多糖和病毒的反应，并表明病毒而非麸质敏感性可能与CVID中的十二指肠炎症有关。（@圆圈儿）

感谢本期日报的创作者：点点，aluba，圆滑的铁勺，RZN，九卿臣，阿童木

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